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Restituito il progetto di Isola Farnese a Domenico Bramante (Donato di Pascuccio di Antonio, detto Bramante 1444-1514), realizzato dal fidato Menicantonio de Chiarellis, suo stretto collaboratore, attivo nel Cortile del Belvedere in Vaticano, il cui nome è legato al taccuino di disegni conservato alla Morgan Library di New York. Donato Bramante in quell’anno, nel 1508, a Roma realizzò il rettifilo di via Giulia, dove diede inizio al Palazzo dei Tribunali e all’attigua chiesa di S. Biagio, a Viterbo i lavori alla rocca e, nel dicembre, a Civitavecchia iniziò i lavori della Fortezza sul mare.
A Isola Bramante applicò la soluzione già adottata nella porta Giulia in Vaticano, ovvero un portale caratterizzato da un solido bugnato, il cui disegno diverrà un topos nel linguaggio architettonico degli anni a seguire, e la finestra guelfa o crociata, modello diffuso nel Quattrocento, scelto dall’architetto per rafforzare il tessuto parietale e rimarcare nel palinsesto strutturale la funzione di difesa feudale.
La successiva perdita del feudo, ceduto dagli Orsini nel 1567 al cardinale Alessandro Farnese (1545-1592) intento a delineare il ducato farnesiano, muterà la fisionomia orsiniana assunta dal luogo attraverso il palazzo. Finora la paternità è stata di Jacopo Barozzi da Vignola (1507-1573), il quale mantenne in parte l’ala bramantesca modificandone l’assetto interno ed esterno.
L’edificio assume quindi oggi l’importante funzione di palinsesto architettonico di assoluto interesse nel contesto degli edifici rinascimentali.