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A la fin du XXème siècle, la chute d'une météorite près du fleuve Tibre en Italie libère une substance extra-terrestre nommée Tibérium. Grâce à sa capacité unique à aspirer les minéraux et nutriments du sol pour en faire des cristaux en surface, le Tibérium devient extrêmement recherché.
Une ancienne société secrète connue sous le nom de Confrérie du Nod et son charismatique leader Kane semblent avoir prévu ces bouleversements : ils contrôlent bientôt la moitié du stock mondial de Tibérium et l'utilisent pour financer le terrorisme dans le monde entier.
La vague d'attentats qui s'en suit pousse le conseil de sécurité des Nations Unies à utiliser son bras armé, le GDI (Global Defense Initiative), pour stopper la progression du Nod.