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O jogo se passa dois meses após os acontecimentos de Resident Evil, na cidade de Raccon City, localizada na região centro-oeste dos Estados Unidos. Quase todos os seus cidadãos foram transformados em zumbis por um surto do T-virus, um novo tipo de arma biológica secreta desenvolvida pela empresa farmacêutica Umbrella Corporation. Os protagonistas são Claire Redfield, uma estudante universitária à procura de seu irmão Chris Redfield e Leon S. Kennedy, um policial novato em seu primeiro dia na força local.