Regra dos Cinco e suas extensões para análise de drug-likeness

Nesse vídeo, tratamos da importância para o processo de descoberta e desenvlvimento de fármacos em se estabelecer critérios e propriedades que nos auxiliem a prever o quanto uma molécula é similar a um fármaco (drug-likeness) em relação a biodisponibilidade oral. Nesse contexto, Para isso foi desenvovida a Regra dos 5 (Ro5), também chamada de Regra de Lipinski, que relaciona propriedades físico-químicas simples com MM, logP e ALH e DLH à capacidade da molécula em ser permeável pelas membranas.
OBS - ERRATA:
04:21 Regra dos 5 (Ro5) - Na figura, o correto é ALH menor ou igual a 10; DLH menor ou igual a 5, como falado.
As vantagens e desvantagens dessa abordagem foram destacadas, bem como a existência de outras extensões (filtros) que foram desenvolvidos para complementar a Ro5, tais como as extensões de Veber, ghose, Egan e Muegge. Em seguida, relacionamos as principais propriedades utilizadas nesses filtros com a permeabilidade pelas membranas e, consequentemente, com a biodisponibilidade oral. Por fim, em um tutorial utilizando a plataforma SwissADME, comparou-se os perfis de absorção e biodisponibilidade oral dos fármacos captopril e lisinopril, tendo como base o painel de biodisponibilidade, as propriedades físico-químicas e parâmetros de drug-likeness calculados pela referida plataforma.
Plataformas/Base de dados online:
SwissADME: www.swissadme.ch/
DrugBank: www.drugbank.ca/
Referências
Wermuth, Camille Georges, ed. The practice of medicinal chemistry. Academic Press, 2011. 3a edição. Cap 12.
Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific reports, 7, 42717.
Jia, C.-Y., Li, J.-Y., Hao, G.-F., & Yang, G.-F. (2019). A drug-likeness toolbox facilitates ADMET study in drug discovery. Drug Discovery Today. doi:10.1016/j.drudis.2019.10.014
A decade of drug-likeness. Nature Reviews Drug Discovery. 2007;6(11):853-853. doi:10.1038/nrd2460.
Lipinski, CA et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 23, Issues 1-3, 1997, Pages 3-25. doi.org/10.101...
Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J Med Chem. 2002 Jun 6;45(12):2615-23. doi: 10.1021/jm020017n. PMID: 12036371.
Ghose, A. K., Viswanadhan, V. N., & Wendoloski, J. J. (1999). A Knowledge-Based Approach in Designing Combinatorial or Medicinal Chemistry Libraries for Drug Discovery. 1. A Qualitative and Quantitative Characterization of Known Drug Databases. Journal of Combinatorial Chemistry, 1(1), 55-68. doi:10.1021/cc9800071
Egan, W. J., Merz,, K. M., & Baldwin, J. J. (2000). Prediction of Drug Absorption Using Multivariate Statistics. Journal of Medicinal Chemistry, 43(21), 3867-3877. doi:10.1021/jm000292e
Muegge, I., Heald, S. L., & Brittelli, D. (2001). Simple Selection Criteria for Drug-like Chemical Matter. Journal of Medicinal Chemistry, 44(12), 1841-1846. doi:10.1021/jm015507e
Imagens:
Slide 3: Imagem de OpenClipart-Vectors por Pixabay; By Maggie Bartlett, National Human Genome Research Institute; Imagem de Pexels por Pixabay
Slide 5: Educação vetor criado por macrovector - br.freepik.com
Slide 7: Mulher foto criado por stockking - br.freepik.com
Slide 08: Imagem de Peggy und Marco Lachmann-Anke por Pixabay

[@silviabandiera6276]

Ehhh povo de medicina que parece que vai cair a língua se disser que Lipinski é FARMACÊUTICO!!!

[@ulyauger8246]

Muito bom, me ajudou bastante! Obrigada professoras

[@QFQMed]

De nada! Quem bom que fui útil pra vc! :)

[@raimundoalmeida8088]

a sua aula é maravilhosa e me fez entender um monte de dados que estou analisando. Parabéns

[@QFQMed]

Obrigada, Raimundo! Fico feliz que o conteúdo foi útil pra vc! :)

[@luizdiogenes7006]

Obg me ajudou muito em um trabalho da faculdade

[@QFQMed]

Que bom que te ajudou, Luiz! Obrigada pelo comentário :)

[@lucianofabiooliveiramagalh2093]

Aula excelente!! Muitíssimo Obrigado! Uma dúvida, estou realizando uma análise in silico de um composto natural no processo de reparo tecidual. No caso, como não se trata de um compostol via oral, faz-se necessária a aplicação dessas regras, a exemplo de Lipinski? Além disso, para essa análise é necessário organizar a molécula do composto no Autodock, ajustando cadeias repetidas, adição de moléculas de hidrogênio polares, ajuste de cargas?

[@QFQMed]

Olá, Luciano! As regras de Lipinski servem para prever se uma substância apresenta probabilidade de ser absorvida, caso seja administrada por via oral. No seu caso, como a substância não é administrada por essa via, a análise só seria interessante caso fosse a sua pretensão prever como seria o comportamento dela em relação a biodisponibilidade oral. Com relação ao Autodock, só seria necessário utilizá-lo caso você queria fazer um estudo de docking molecular. Portanto, esses procedimentos que vc relatou não são necessários para predição de drug-likeness (Lipinski) e parâmetros ADMET. Espero ter ajudado! :)

[@raimundoalmeida8088]

uma pergunta no Swiss adme pode ser inserir mais de uma molécula para comparar com um fármaco de referência?

[@QFQMed]

Oi Raimundo. Dá sim, vc pode comparar até 10 estruturas de uma vez. Basta colocar um SMILES em cada linha. :)

[@helosarama]

Como saber se o docking funcionou?

[@QFQMed]

Olá, Helo! Vc deve analisar as interações que o ligante fez com resíduos importantes do sítio de ligação. Por exemplo, se vc sabe que há um cofator importante no sítio ativo de uma enzima e seu ligante faz interação com ele, é um bom sinal. O mesmo acontece pra aminoácidos que participam do mecanismo catalítico. É importante ressaltar que o docking representa um possível modelo de interação do ligante proposto com o alvo em estudo, mas para validá-lo totalmente o ideal é que sejam realizados experimentos in vitro, que possam vir a corroborar com essa análise de interações. Sem a validação experimental, o docking apenas é uma ferramenta de previsão, que nos dá indicativos, sugestões, não sendo correto afirmar que o ligante é um inibidor, somente a partir dessa análise. Espero ter ajudado! :)

[@helosarama]

@@QFQMed muuuuito obrigada ❤❤❤